起初，吕雉得知刘邦的下落，便寻机给他传递消息，两人还可以常常见面。时间一久，刘邦没有前往骊山却跑到芒砀山的事情在沛县城里传开了。据《汉书·高帝纪上》记载，沛县的一些子弟也都纷纷想要投奔、归附他。沛县县令对此又惊讶又恼怒，他顾不得与吕公的交情，派人将吕雉逮捕入狱。
吕雉入狱后，受尽了折磨，连一些狱卒对她也很不恭敬。幸亏刘邦有个叫任敖的好朋友做狱吏，他见吕雉在狱中受苦，就想方设法予以照应，还将虐待吕雉的狱卒痛打一顿。由于任敖跑前跑后，吕雉大难不死，她因此对任敖感恩戴德。后来吕雉当权之时，把任敖提拔为御史大夫，位列三公。
秦二世胡亥元年(公元前210年)7月，陈胜、吴广在蕲县大泽乡(今安徽宿县东南刘村集)揭竿而起，举起了反秦义旗，天下豪杰纷纷响应。隐藏于山林之中的刘邦，也在萧何、曹参等人的支持下，杀死沛县令，起兵响应。刘邦在城中父老与一帮旧友的推举下，称沛公。
这时，吕雉也从狱中被解救出来。从此，刘邦公开打出反秦的旗帜，并在丰邑(今江苏丰县)、薛(今山东曲阜东北)一带活动，后来投奔项梁、项羽的楚军。在这一时期，吕雉没有追随刘邦南北转战，而是留在沛县老家赡养公公，抚育儿女。她的哥哥吕泽和吕释之，都成为刘邦手下的将领。